前言

外泌体是由细胞分泌的纳米级囊泡（直径约30–150 nm），具有独特的生物学特性，正逐步改变神经系统疾病的治疗策略。作为天然的生物活性载体，外泌体携带蛋白质、脂质和核酸等物质，在细胞间通讯中发挥关键作用。

近年来，随着临床转化研究的不断深入，外泌体在脑部疾病干预中展现出从基础研究迈向临床应用的巨大潜力，尤其在突破传统药物难以逾越的血脑屏障方面，表现出独特优势。

一、外泌体促进脑修复的核心机制

外泌体在脑功能修复中发挥多重协同作用，其机制主要包括以下几个方面：

免疫调节与神经保护

间充质干细胞来源的外泌体含有多种免疫调节因子（如TGF-β、IL-10），可抑制小胶质细胞的过度活化，并减少促炎因子（如TNF-α、IL-1β）的释放。动物实验表明，经鼻腔给药后，外泌体可在1小时内迁移至脑组织，24小时内显著减轻神经炎症，同时抑制神经细胞凋亡通路（如caspase-3活性），从而保护缺血半暗带中的神经元。

促进神经与血管再生

外泌体携带多种miRNA（如miR-17-92簇、miR-133b），通过调控PTEN/Akt、ERK等信号通路，促进神经干细胞向功能性神经元分化。此外，其富含的血管生成因子（如VEGF、FGF）可刺激内皮细胞增殖，加速受损区域微血管重建。

重塑细胞外基质与增强突触可塑性

在阿尔茨海默病研究中发现，外泌体可转运神经递质受体（如NMDA受体）和突触相关蛋白（如PSD-95），从而增强突触连接强度。临床试验显示，外泌体给药后患者脑内新生神经元标志物密度增加超过2倍，认知功能评分改善达30%–50%，这与细胞外基质成分的调节及神经微环境优化有关。

高效穿透血脑屏障并实现靶向递送

外泌体表面表达特异性蛋白（如LAMP2B、转铁蛋白受体），可与脑内皮细胞受体结合，启动受体介导的胞吞作用，高效穿越血脑屏障。经鼻给药还可利用嗅神经通路使外泌体直接进入中枢神经系统，避免全身代谢造成的损失。

二、神经退行性疾病的治疗新方向

外泌体为神经退行性疾病的治疗带来新思路，尤其在靶向递送与工程化改造方面显示出突破潜力。

阿尔茨海默病的临床进展

2023年，上海交通大学医学院附属瑞金医院等机构共同完成一项开放标签的I/II期临床试验（NCT04388982），首次评估了人源脂肪间充质干细胞外泌体经鼻腔给药治疗轻中度阿尔茨海默病的安全性及初步疗效。

9例患者接受不同剂量外泌体鼻腔喷雾治疗（每周2次，共12周）。结果显示该疗法安全且耐受性良好，中剂量组（40亿颗粒）患者在认知功能方面呈现持续改善趋势：ADAS-cog评分平均下降2.33分，MoCA-B评分平均上升2.38分，且疗效在治疗结束后仍可维持长达6个月。

帕金森病的干预探索

帕金森病的主要病理特征为中脑黑质多巴胺能神经元退行性变。外泌体不仅可天然穿透血脑屏障，非侵入性地到达深部脑区，还可被设计为携带特定神经保护因子的“智能载体”。

三、缺血性脑卒中的炎症调控

在缺血性脑卒中治疗中，间充质干细胞外泌体因其独特的生物学特性与治疗潜力受到广泛关注。作为MSCs释放的微小囊泡，外泌体携带miRNA等多种活性分子，可精准调控基因表达，在卒中后炎症反应中发挥关键作用。

临床试验证实，MSCs外泌体治疗能显著降低TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子水平，减轻神经细胞损伤并促进功能恢复。此外，其免疫调节功能在多发性硬化等自身免疫性神经系统疾病中也显示出疗效，通过调节免疫细胞活性、平衡免疫应答，为相关疾病提供新的治疗思路。

在不同阶段的脑梗死中，MSCs外泌体发挥如下作用：

急性期神经保护：在急性脑缺血模型中，静脉注射脂肪干细胞外泌体可迅速到达缺血区域，其携带的miR-184通过抑制TLR4/NF-κB通路，减轻梗死周边区的炎症因子风暴。

慢性期神经重构：进入亚急性期后，外泌体主要促进神经血管单元重建。一项纳入12例脑梗死后遗症患者的探索性临床试验显示，经鼻给予骨髓间充质干细胞外泌体（每周2次，共8周）后，患者Fugl-Meyer运动评分有所提升。

四、脑外伤后的神经再生潜力

近年来，间充质干细胞外泌体作为脑外伤的潜在治疗方式受到广泛关注。

研究表明，这类外泌体能够促进神经干细胞的增殖与分化，补充受损的神经细胞。临床观察也发现，接受外泌体治疗的患者在认知与运动功能方面均有显著改善。其作用机制包括激活PI3K-Akt通路以促进神经细胞生长，以及调节细胞外基质成分，为神经再生创造更适宜的微环境。此外，外泌体还具备抗炎、抗氧化及免疫调节功能，有助于减轻脑外伤后的炎症与氧化应激反应，保护神经细胞免受进一步损害。

五、突破性给药途径：鼻腔给药

在脑部疾病治疗中，血脑屏障是一大挑战，它阻止了约98%的治疗药物进入中枢神经系统。经鼻给药成为一种极具前景的脑部递送策略。

外泌体滴鼻治疗通过嗅觉神经通路直接进入中枢神经系统，绕过了血脑屏障与全身循环，具备以下优势：

非侵入性：操作简便，类似常规滴鼻剂；

靶向性强：能够在大脑特定区域富集，减少全身暴露风险；

安全性高：避免肝脏首过效应，减轻代谢负担。

结语

目前全球范围内有超过30项关于外泌体治干预脑部疾病的临床试验正在进行，涵盖阿尔茨海默病、脑卒中后遗症等多个领域。随着技术不断创新与监管路径日益清晰，外泌体疗法有望成为神经修复领域的主流方案，为脑部疾病患者提供更加精准、高效且安全的治疗新选择。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37859748/

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